Οι εξελίξεις στον τομέα της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής «τρέχουν» με μεγάλη ταχύτητα ανοίγοντας προοπτικές και δίνοντας λύσεις σε προβλήματα που μέχρι πρότινος θεωρούνταν δυσεπίλυτα.
Από τον Ευάγγελο Μακράκη, Μαιευτήρας – Γυναικολόγος Αναπαραγωγής. Διδάκτωρ ΠΑ. Υπεύθυνος Μονάδας Εξωσωματικής Γονιμοποίησης «ΕΜΒΡΥΟ A.R.T.»
Η γέννηση του πρώτου παιδιού με εξωσωματική γονιμοποίηση τον Ιούλιο του 1978 σηματοδότησε την αρχή μιας καινούργιας αισιόδοξης εποχής για τα ζευγάρια με προβλήματα γονιμότητας, τα οποία μέχρι τότε ήταν καταδικασμένα να μην γευτούν την ευτυχία της ολοκλήρωσης της οικογένειάς τους. Έκτοτε, οι εξελίξεις στον τομέα της Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής ήταν και συνεχίζουν να είναι θεαματικές και αυτό αντικατοπτρίζεται με τον καλύτερο τρόπο στα περισσότερα από 5 εκατομμύρια παιδιά που έχουν γεννηθεί με εξωσωματική τα τελευταία 35 χρόνια. Και βέβαια, πέραν του τεράστιου αυτού αριθμού γεννήσεων, εξίσου σημαντικά είναι και τα καθησυχαστικά δεδομένα για την ασφάλεια της εξωσωματικής, τόσο για την μητέρα όσο και για τους απογόνους.
Υπολογίζεται πως παγκοσμίως, 1 στα 6 ζευγάρια θα αντιμετωπίσει κάποιο πρόβλημα γονιμότητας κατά την διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας, ενώ η συχνότητα εμφάνισης του προβλήματος ανέρχεται στο 9% των γυναικών ηλικίας 20-44 ετών. Σύμφωνα με τον παραδοσιακό ορισμό, ως υπογονιμότητα ορίζεται η αποτυχία επίτευξης κύησης έπειτα από 12 ή περισσότερους μήνες τακτικών σεξουαλικών επαφών χωρίς προφύλαξη. Το χρονικό αυτό όριο αναμονής έχει υιοθετηθεί διότι το 84-85% των ζευγαριών χωρίς πρόβλημα θα έχει επιτύχει κύηση κατά το διάστημα αυτό. Εδώ όμως έχουμε μια σημαντική πρόσφατη τροποποίηση από την Αμερικανική Εταιρεία Αναπαραγωγικής Ιατρικής (American Society of Reproductive Medicine, ASRM), η οποία ανήγγειλε το 2008 κατευθυντήριο οδηγία σύμφωνα με την οποία, αν η γυναίκα είναι άνω των 35 ετών το διάστημα της αναμονής θα πρέπει να περιορίζεται στους 6 μήνες· μετά το διάστημα αυτό θα πρέπει να ξεκινά τουλάχιστον η διερεύνηση του προβλήματος. Η τροποποίηση αυτή κρίθηκε αναγκαία διότι η προχωρημένη ηλικία της γυναίκας αποτελεί τον σημαντικότερο επιβαρυντικό παράγοντα όχι μόνο της γονιμότητας αλλά και των αποτελεσμάτων της εξωσωματικής γονιμοποίησης.
Ένα τυπικό πρόγραμμα εξωσωματικής γονιμοποίησης περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα: α) ελεγχόμενη φαρμακευτική διέγερση των ωοθηκών ώστε να αναπτυχθούν σε αυτές αρκετά ωοθυλάκια εντός των οποίων βρίσκονται τα ωάρια, β) ωοληψία κατά την οποία έπειτα από χορήγηση μέθης και υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση λαμβάνονται τα ωάρια δια του κόλπου, γ) εξωσωματική γονιμοποίηση στο εργαστήριο των ωαρίων με τα σπερματοζωάρια, είτε με απλή έγχυση, είτε με μικρογονιμοποίηση κατά την οποία τοποθετούμε από ένα σπερματοζωάριο μέσα σε κάθε ωάριο ‘εξασφαλίζοντας’ έτσι την γονιμοποίηση σε περιπτώσεις ανδρικού παράγοντα υπογονιμότητας, δ) εξωσωματική καλλιέργεια στο εργαστήριο των εμβρύων που έχουν προκύψει, ε) εμβρυομεταφορά που γίνεται την 2η, 3η, ή 5η ημέρα μετά την γονιμοποίηση, και στ) υποστήριξη της φάσης μετά την εμβρυομεταφορά έως ότου διαπιστωθεί εάν έχουμε επιτυχία. Σε όλα τα παραπάνω βήματα έχουν πραγματοποιηθεί σημαντικές εξελίξεις τα τελευταία χρόνια. Ας δούμε κάποιες από αυτές:
Τα φαρμακευτικά πρωτόκολλα για την διέγερση των ωοθηκών έχουν απλοποιηθεί. Η χορήγηση των φαρμάκων γίνεται πλέον με υποδόριες ενέσεις (με μικροσκοπικές βελόνες τύπου ινσουλίνης) τις οποίες η γυναίκα μπορεί να κάνει μόνη της. Η χρήση των νεωτέρων ‘ανταγωνιστών’ (φάρμακα αποφυγής αυτόματης ωοθυλακιορρηξίας) για τον έλεγχο της διέγερσης επέτρεψε τον περιορισμό τόσο των ημερών που η γυναίκα πρέπει να κάνει ενέσεις (πλέον χρειάζονται 10-12 ημέρες αντί των 24-28 ημερών που απαιτούνται με το παραδοσιακό ‘μακρύ΄πρωτόκολλο), όσο και του αριθμού των ενέσεων που συνολικά κάνει. Τέλος, η εισαγωγή στην κλινική πράξη μιας καινούργιας ‘γοναδοτροπίνης’ (φάρμακο διέγερσης ωοθηκών) η οποία χορηγείται εφάπαξ κατά την έναρξη του πρωτοκόλλου και καλύπτει τις ανάγκες για διέγερση των 7 πρώτων ημερών περιόρισε ακόμα περισσότερο τον αριθμό των ενέσεων που τελικά απαιτούνται. Βέβαια, η επιλογή του πρωτοκόλλου θα πρέπει πρωτίστως να βασίζεται στο τι κρίνουμε πως χρειάζεται κάθε συγκεκριμένη γυναίκα αφού η εξατομίκευση της θεραπείας αποτελεί το κλειδί της επιτυχίας.
Ως προς τις τεχνικές εξωσωματικής γονιμοποίησης, η πιο πρόσφατη εξέλιξη είναι η εφαρμογή της τεχνικής IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected Insemination) που αποτελεί κατά κάποιον τρόπο βελτίωση της τεχνικής της μικρογονιμοποίησης (ICSI). Με το IMSI είναι δυνατή η καλύτερη επιλογή των σπερματοζωαρίων που θα χρησιμοποιηθούν για την γονιμοποίηση, υπό πολύ μεγαλύτερη μεγέθυνση (6600-8400x) και με βάση λεπτομερή μορφολογικά κριτήρια. Σύμφωνα με πολλές παρατηρήσεις η εφαρμογή του IMSI δίνει καλύτερα αποτελέσματα σε συγκεκριμένες περιπτώσεις υπογονιμότητας ανδρικής αιτιολογίας όπως επί σπερμάτων με αυξημένη αναλογία ανωμάλων μορφών σπερματοζωαρίων και/ή αυξημένης κατάτμησης/απόπτωσης του DNA των σπερματοζωαρίων, ενώ σύμφωνα με αρκετές παρατηρήσεις δίνει καλύτερα αποτελέσματα και σε ζευγάρια με πολλαπλές αποτυχίες εξωσωματικής.
Ως προς την εξωσωματική καλλιέργεια των εμβρύων, τόσο τα καλλιεργητικά υγρά όσο και οι εργαστηριακές συνθήκες συνεχώς βελτιώνονται εξασφαλίζοντας περισσότερα και καλύτερης ποιότητας έμβρυα για μεταφορά. Μια θεαματική πρόσφατη εξέλιξη είναι η μέθοδος παρακολούθησης και καταγραφής της εξέλιξης των εμβρύων σε διαδοχικά προκαθορισμένα χρονικά σημεία μέσω ειδικής κάμερας που τοποθετείται εντός του επωαστικού κλιβάνου. Έτσι, μια σειρά από ‘χρονικές στιγμές’ και ‘διάρκειες’ στην εξέλιξη του εμβρύου έχουν συσχετισθεί με την ικανότητα εμφύτευσης και την πιθανότητα κύησης και πλέον, με την χρήση της κάμερας μπορούμε να καταγράφουμε τα δεδομένα αυτά χωρίς να ανοιγοκλείνουμε συχνά τον επωαστικό κλίβανο κάτι που έχει ως αποτέλεσμα ανεπιθύμητες και ίσως καταστροφικές διαταραχές σε εργαστηριακές παραμέτρους όπως η θερμοκρασία, η υγρασία και η σύσταση του αερίου. Η μέθοδος αυτή βρίσκεται υπό συνεχή αξιολόγηση, και παρά το (προς το παρόν) μεγάλο κόστος της, ίσως στο εγγύς μέλλον να βοηθήσει συγκεκριμένες περιπτώσεις ζευγαριών.
Η Προεμφυτευτική Γενετική Διάγνωση αποτελεί μια άλλη σημαντική εξέλιξη στον τομέα της εξωσωματικής. Κατά την μέθοδο αυτήν λαμβάνεται βιοψία από τα έμβρυα την 1η ή 3η ή 5η ημέρα μετά την γονιμοποίηση και το/τα εμβρυικά κύτταρα είναι διαθέσιμα για γενετική ανάλυση ώστε τελικά να επιλεγούν για εμβρυομεταφορά μόνο τα υγιή έμβρυα. Οι κλινικές εφαρμογές της μεθόδου διακρίνονται σε 2 βασικές κατηγορίες: Α) περιπτώσεις που θέλουμε να αποκλείσουμε την παρουσία συγκεκριμένων παθολογικών γονιδίων που κληρονομούνται από τους γονείς, όπως γονίδια β-μεσογειακής αναιμίας, κυστικής ίνωσης, και πολλών άλλων· εδώ τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά και η μέθοδος της προεμφυτευτικής διάγνωσης έχει απόλυτη ένδειξη για τα ζευγάρια-φορείς τέτοιων γονιδιακών νοσημάτων. Β) περιπτώσεις που θέλουμε να κάνουμε χρωμοσωμιακή ανάλυση των κυττάρων ώστε να αποκλείσουμε χρωμοσωμιακές διαταραχές που ευθύνονται για πολλαπλές αποτυχίες εμφύτευσης, αποβολές, ή κυήσεις εμβρύων με γενετικά σύνδρομα (πχ σύνδρομο Down). Θεωρητικά, η εξασφάλιση της μεταφοράς χρωμοσωμιακώς άρτιων εμβρύων θα έπρεπε να εκτινάξει τα ποσοστά επιτυχίας της εξωσωματικής και να ελαχιστοποιήσει τις αποβολές, κάτι τέτοιο όμως δεν έχει συμβεί στα μέχρι τώρα χρόνια που εφαρμόζεται η προεμφυτευτική και αυτό αποδίδεται κυρίως σε διάφορους τεχνικούς παράγοντες (πχ φαινόμενο μωσαϊκισμού, έλεγχος περιορισμένου αριθμού χρωμοσωμάτων, τραυματισμός λόγω της βιοψίας των εμβρύων 3ης ημέρας, και άλλα). Τελευταία, η τάση που διαφαίνεται παγκοσμίως είναι η επιλογή της πραγματοποίησης βιοψίας στο στάδιο της βλαστοκύστης (5η ημέρα), οπότε μπορούν να ληφθούν με ασφάλεια περισσότερα κύτταρα από κάθε έμβρυο και η πλέον εφικτή εργαστηριακή ανάλυση του συνόλου των χρωμοσωμάτων· το πρόβλημα του χρόνου που απαιτείται για να βγει το αποτέλεσμα ξεπερνιέται είτε με την κρυοσυντήρηση των βλαστοκύστεων και μεταφορά τους σε επόμενο κύκλο απόψυξης, είτε με την πραγματοποίηση της εμβρυομεταφοράς κατά την 6η ημέρα. Καθώς συσσωρεύεται ολοένα και περισσότερη εμπειρία από την προσέγγιση αυτή, διαφαίνεται πως στο εγγύς μέλλον θα αποτελεί την πρώτη επιλογή και θα οδηγήσει και στην επιθυμητή βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων.
Εξελίξεις πραγματοποιούνται και στο πεδίο της διερεύνησης της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου, που αποτελεί το έτερο απαιτούμενο (σε συνδυασμό με ένα ‘καλό’ έμβρυο) για την επιτυχία της εξωσωματικής. Έτσι, ενδιαφέρον παρουσιάζουν πρόσφατες παρατηρήσεις ότι ο μικροτραυματισμός του ενδομητρίου με καθετήρες βιοψίας ή υστεροσκόπηση επάγει έναν τύπο ‘διέγερσης’ παραγόντων υποδεκτικότητας και οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα σε ακόλουθους κύκλους εξωσωματικής. Επίσης, η ανάπτυξη της εργαστηριακής τεχνολογίας των μικροσυστοιχιών (arrays) άνοιξε νέους ορίζοντες στην μελέτη των γονιδιακών πλέον χαρακτηριστικών της εμφύτευσης. Έτσι, υπάρχουν πλέον ‘εργαλεία’ αναγνώρισης της υποδεκτικότητας του ενδομητρίου· ένα από αυτά τα περιλαμβάνει 238 γονίδια που αναζητούνται σε υλικό βιοψιών ενδομητρίου και μπορεί να διακρίνει μεταξύ υποδεκτικού, προ-υποδεκτικού και μετα-υποδεκτικού ενδομητρίου ώστε επί διαπίστωσης διαταραχής του συγχρονισμού εμβρύου-ενδομητρίου να τροποποιούμε την προετοιμασία της φάσης μετά την εμβρυομεταφορά.
Τέλος, ολοένα και μεγαλύτερη βαρύτητα δίνεται στην σημασία της διατήρησης της γονιμότητας της γυναίκας. Υποψήφιες είναι γυναίκες που πρόκειται να λάβουν θεραπείες (χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία) στα πλαίσια αντιμετώπισης νεοπλασιών ή άλλων ασθενειών που μπορεί να είναι επιβλαβείς για τις ωοθήκες τους, γυναίκες που λόγω γενετικών διαταραχών επιβάλλεται να υποβληθούν σε αφαίρεση των ωοθηκών ή προβλέπεται να εκδηλώσουν πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια, και γυναίκες μέσης αναπαραγωγικής ηλικίας που επιθυμούν να καθυστερήσουν την τεκνοποίηση για κοινωνικούς λόγους. Η διατήρηση της γονιμότητας μπορεί να γίνει με κρυοσυντήρηση ωοθηκικού ιστού (κάτι που όμως προϋποθέτει την πραγματοποίηση χειρουργείου), ή με κρυοσυντήρηση ωαρίων (που είναι τεχνικώς απλούστερη). Η εξέλιξη που τα τελευταία χρόνια εκτίναξε την δημοτικότητά της κρυοσυντήρησης ωαρίων στα ύψη ήταν η εφαρμογή της νέας μεθόδου της υαλοποίησης για την κατάψυξη, η οποία δίνει εξαιρετικά αποτελέσματα (σε αντίθεση με την παλαιότερη μέθοδο της βραδείας ψύξης, τα αποτελέσματα της οποίας ήταν πτωχότερα, λόγω της υψηλής περιεκτικότητας του κυτταροπλάσματός των ωαρίων σε ύδωρ που τα καθιστά πιο ευάλωτα σε τραυματισμό από κρυστάλλους πάγου). Έτσι, η εμπειρία από την κρυοσυντήρηση-απόψυξη ωαρίων και την μετέπειτα γονιμοποίησή τους με ICSI συνεχώς μεγαλώνει και καθιστά την στρατηγική αυτή κορυφαίας σημασίας. Μάλιστα, η ASRM στην πλέον πρόσφατη κατευθυντήριο οδηγία της που εκδόθηκε το 2013, αφαίρεσε τον όρο ‘πειραματική’ από την τεχνική της κρυοσυντήρησης ωαρίων. Βέβαια τονίζεται πως για τις γυναίκες που επιθυμούν την κρυοσυντήρηση για κοινωνικούς λόγους (και που αποτελούν και την συντριπτική πλειοψηφία των υποψηφίων), αυτή και πάλι δεν θα πρέπει να καθυστερεί και να γίνεται κατά προτίμηση πριν το 38ο έτος της ηλικίας ώστε να κρυοσυντηρηθούν ωάρια με ικανοποιητικό δυναμικό γονιμοποίησης.
Πάντως, όσα και να συμβούν, δεν θα πρέπει να ξεχνάμε πως ο σημαντικότερος παράγοντας που εξασφαλίζει τα καλύτερα αποτελέσματα είναι η αρμονική συνεργασία του ιατρού και της ομάδας της Μονάδας Εξωσωματικής (εμβρυολόγοι, μαίες, ψυχολόγοι) με το ζευγάρι και η αντιμετώπιση κάθε περίπτωσης τόσο εξατομικευμένα όσο και εξειδικευμένα.